„Najważniejsze w życiu jest śmierć”: wywiad z epigenetykiem Siergiejem Kiselyov

2024 Autor: Malcolm Clapton | [email protected]. Ostatnio zmodyfikowany: 2023-12-17 04:07

O myszach, przedłużaniu życia i wpływie środowiska na nasz genom i przyszłość ludzkości.

Sergey Kiselev - doktor nauk biologicznych, profesor i kierownik laboratorium epigenetycznego w Instytucie Genetyki Ogólnej Wawiłowa Rosyjskiej Akademii Nauk. W swoich wykładach publicznych mówi o genach, komórkach macierzystych, mechanizmach dziedziczenia epigenetycznego i biomedycynie przyszłości.

Lifehacker rozmawiał z Siergiejem i dowiedział się, jak środowisko wpływa na nas i nasz genom. Dowiedzieliśmy się też, jaki wiek biologiczny jest nam przypisany przez naturę, co to oznacza dla ludzkości i czy możemy przewidywać naszą przyszłość za pomocą epigenetyki.

O epigenetyce i jej wpływie na nas

Co to jest genetyka?

Pierwotnie genetyka była uprawą grochu przez Gregora Mendla w XIX wieku. Studiował nasiona i starał się zrozumieć, jak dziedziczność wpływa np. na ich kolor czy pomarszczenie.

Co więcej, naukowcy zaczęli nie tylko patrzeć na ten groszek z zewnątrz, ale także wspinać się do środka. Okazało się, że dziedziczenie i manifestacja tej lub innej cechy jest związana z jądrem komórkowym, w szczególności z chromosomami. Potem zajrzeliśmy jeszcze głębiej, do wnętrza chromosomu i zobaczyliśmy, że zawiera on długą cząsteczkę kwasu dezoksyrybonukleinowego - DNA.

Następnie założyliśmy (a później udowodniliśmy), że to cząsteczka DNA niesie informację genetyczną. I wtedy zdali sobie sprawę, że geny są zakodowane w tej cząsteczce DNA w postaci pewnego tekstu, które są informacyjnymi jednostkami dziedzicznymi. Dowiedzieliśmy się, z czego są zrobione i jak mogą kodować różne białka.

Wtedy narodziła się ta nauka. Oznacza to, że genetyka to dziedziczenie pewnych cech w serii pokoleń.

- Czym jest epigenetyka? I jak doszliśmy do wniosku, że sama genetyka nie wystarczy nam do zrozumienia struktury natury?

Weszliśmy do wnętrza komórki i zdaliśmy sobie sprawę, że geny są powiązane z cząsteczką DNA, która jako część chromosomów wchodzi do dzielących się komórek i jest dziedziczona. Ale przecież człowiek pojawia się też tylko z jednej komórki, w której znajduje się 46 chromosomów.

Zygota zaczyna się dzielić, a po dziewięciu miesiącach nagle pojawia się cała osoba, w której obecne są te same chromosomy. Ponadto znajdują się w każdej komórce, której w ciele dorosłego jest około 10 osób.¹⁴… A te chromosomy mają te same geny, które były w oryginalnej komórce.

Oznacza to, że pierwotna komórka - zygota - miała określony wygląd, zdołała podzielić się na dwie komórki, a następnie zrobiła to jeszcze kilka razy, a następnie jej wygląd się zmienił. Dorosły to organizm wielokomórkowy złożony z dużej liczby komórek. Te ostatnie są zorganizowane w społeczności, które nazywamy tkaninami. A one z kolei tworzą narządy, z których każdy ma zestaw indywidualnych funkcji.

Komórki w tych społecznościach są również różne i wykonują różne zadania. Na przykład komórki krwi zasadniczo różnią się od komórek włosów, skóry lub wątroby. I ciągle się dzielą – na przykład pod wpływem agresywnego środowiska lub dlatego, że organizm po prostu ma potrzebę odnowy tkanek. Na przykład przez całe życie tracimy 300 kg naskórka – nasza skóra po prostu złuszcza się.

A podczas naprawy komórki jelitowe nadal są komórkami jelitowymi. A komórki skóry to komórki skóry.

Komórki, które tworzą mieszek włosowy i powodują wzrost włosów, nie stają się nagle krwawiącą raną głowy. Cela nie może zwariować i powiedzieć: „Jestem teraz krwią”.

Ale informacja genetyczna w nich jest nadal taka sama jak w oryginalnej komórce - zygocie. Oznacza to, że wszystkie są genetycznie identyczne, ale wyglądają inaczej i pełnią różne funkcje. I ta ich różnorodność jest również dziedziczona w dorosłym organizmie.

To właśnie ten rodzaj dziedziczenia, supragenetyczny, który jest ponad lub poza genetyką, zaczęto nazywać epigenetyką. Przedrostek „epi” oznacza „na zewnątrz, powyżej, więcej”.

Jak wyglądają mechanizmy epigenetyczne?

Istnieją różne typy mechanizmów epigenetycznych – omówię dwa główne. Ale są też inne, nie mniej ważne.

Pierwszy to standard dziedziczenia upakowania chromosomów podczas podziału komórki.

Zapewnia czytelność niektórych fragmentów tekstu genetycznego składającego się z sekwencji nukleotydowych zakodowanych czterema literami. A w każdej komórce znajduje się dwumetrowa nić DNA składająca się z tych liter. Ale problem polega na tym, że trudno sobie z tym poradzić.

Weź zwykłą dwumetrową cienką nić, pogniecioną w rodzaj struktury. Jest mało prawdopodobne, aby dowiedzieć się, gdzie znajduje się ten fragment. Możesz to rozwiązać w ten sposób: nawiń nić na szpulki i ułóż je jedna na drugiej we wnękach. W ten sposób ta długa nić stanie się zwarta i całkiem wyraźnie będziemy wiedzieć, który jej fragment znajduje się na której szpulce.

To jest zasada pakowania tekstu genetycznego w chromosomy.

A jeśli potrzebujemy uzyskać dostęp do pożądanego tekstu genetycznego, możemy po prostu trochę rozwinąć cewkę. Sam wątek się nie zmienia. Ale jest nawinięta i ułożona w taki sposób, aby dać wyspecjalizowanej komórce dostęp do pewnej informacji genetycznej, która konwencjonalnie znajduje się na powierzchni cewki.

Jeśli komórka pełni funkcję krwi, układanie nici i cewek będzie takie samo. I na przykład w przypadku komórek wątroby, które pełnią zupełnie inną funkcję, zmieni się stylizacja. A wszystko to zostanie odziedziczone w szeregu podziałów komórkowych.

Innym dobrze zbadanym mechanizmem epigenetycznym, o którym najczęściej mówi się, jest metylacja DNA. Jak powiedziałem, DNA to długa sekwencja polimerowa, około dwóch metrów, w której cztery nukleotydy powtarzają się w różnych kombinacjach. A ich inna sekwencja determinuje gen, który może kodować jakiś rodzaj białka.

To znaczący fragment tekstu genetycznego. A z pracy wielu genów powstaje funkcja komórki. Na przykład możesz wziąć wełnianą nitkę - wystaje z niej dużo włosów. I to w tych miejscach znajdują się grupy metylowe. Wystająca grupa metylowa nie pozwala na przyłączanie się enzymów syntezy, co również sprawia, że ten region DNA jest mniej czytelny.

Weźmy frazę „nie możesz mieć litości dla egzekucji”. Mamy trzy słowa - i w zależności od ułożenia przecinków między nimi znaczenie się zmieni. Tak samo jest z tekstem genetycznym, tylko zamiast słów - geny. Jednym ze sposobów zrozumienia ich znaczenia jest nawinięcie ich w określony sposób na cewkę lub umieszczenie grup metylowych w odpowiednich miejscach. Na przykład, jeśli „wykonaj” znajduje się wewnątrz zwojów, a „przebaczenie” na zewnątrz, to cela będzie mogła używać jedynie znaczenia „zmiłuj się”.

A jeśli wątek zostanie nawinięty inaczej, a słowo „wykonaj” jest na górze, to nastąpi egzekucja. Komórka odczyta te informacje i sama się zniszczy.

Komórka ma takie programy samozniszczenia i są one niezwykle ważne dla życia.

Istnieje również szereg mechanizmów epigenetycznych, ale ich ogólnym znaczeniem jest umieszczanie znaków interpunkcyjnych w celu poprawnego odczytania tekstu genetycznego. Oznacza to, że sekwencja DNA, sam tekst genetyczny, pozostają takie same. Ale w DNA pojawią się dodatkowe modyfikacje chemiczne, które tworzą znak składni bez zmiany nukleotydów. Te ostatnie będą po prostu miały nieco inną grupę metylową, która w wyniku uzyskanej geometrii będzie wystawać z boku nici.

W rezultacie pojawia się znak interpunkcyjny: „Nie możesz zostać stracony (jąkamy się, bo jest tu grupa metylowa), aby się zlitować”. Pojawiło się więc inne znaczenie tego samego tekstu genetycznego.

Najważniejsze jest to. Dziedziczenie epigenetyczne to rodzaj dziedziczenia niezwiązany z sekwencją tekstu genetycznego.

Mówiąc z grubsza, czy epigenetyka jest nadbudową nad genetyką?

To naprawdę nie jest nadbudowa. Genetyka to solidna podstawa, ponieważ DNA organizmu pozostaje niezmienione. Ale komórka nie może istnieć jak kamień. Życie musi dostosować się do swojego otoczenia. Dlatego epigenetyka jest interfejsem między sztywnym i jednoznacznym kodem genetycznym (genomem) a środowiskiem zewnętrznym.

Umożliwia adaptację niezmienionego odziedziczonego genomu do środowiska zewnętrznego. Co więcej, ta ostatnia jest nie tylko tym, co otacza nasze ciało, ale także każdą sąsiadującą komórką dla innej komórki w nas.

Czy istnieje przykład wpływu epigenetycznego w przyrodzie? Jak to wygląda w praktyce?

Istnieje linia myszy - agouti. Charakteryzują się blado czerwonawo-różowym kolorem sierści. A także te zwierzęta są bardzo nieszczęśliwe: od urodzenia zaczynają chorować na cukrzycę, mają zwiększone ryzyko otyłości, wcześnie zapadają na choroby onkologiczne i nie żyją długo. Wynika to z faktu, że pewien element genetyczny został wkomponowany w region genu „aguti” i stworzył taki fenotyp.

A na początku 2000 roku amerykański naukowiec Randy Girtl przeprowadził ciekawy eksperyment na tej linii myszy. Zaczął karmić je pokarmami roślinnymi bogatymi w grupy metylowe, czyli kwas foliowy i witaminy z grupy B.

W rezultacie potomstwo myszy hodowane na diecie bogatej w niektóre witaminy, miało białą sierść. A ich waga wróciła do normy, przestali chorować na cukrzycę i wcześnie zmarli na raka.

A jaki był ich powrót do zdrowia? Fakt, że doszło do hipermetylacji genu agouti, co doprowadziło do pojawienia się u ich rodziców negatywnego fenotypu. Okazało się, że można to naprawić zmieniając środowisko zewnętrzne.

A jeśli przyszłe potomstwo będzie wspierane tą samą dietą, pozostanie takie samo białe, szczęśliwe i zdrowe.

Jak powiedział Randy Girtle, jest to przykład na to, że nasze geny nie są przeznaczeniem i możemy je jakoś kontrolować. Ale ile to wciąż wielkie pytanie. Zwłaszcza jeśli chodzi o osobę.

Czy istnieją przykłady takiego epigenetycznego wpływu środowiska na człowieka?

Jednym z najbardziej znanych przykładów jest głód w Holandii w latach 1944-1945. Były to ostatnie dni okupacji faszystowskiej. Potem Niemcy odcięły na miesiąc wszystkie trasy dostaw żywności, a dziesiątki tysięcy Holendrów zmarło z głodu. Ale życie toczyło się dalej – niektórzy ludzie byli jeszcze poczęci w tym okresie.

I wszyscy cierpieli na otyłość, mieli skłonność do otyłości, cukrzycę i skróconą średnią długość życia. Mieli bardzo podobne modyfikacje epigenetyczne. Oznacza to, że na pracę ich genów miały wpływ warunki zewnętrzne, czyli krótkotrwały głód u rodziców.

Jakie inne czynniki zewnętrzne mogą w taki sposób wpływać na nasz epigenom?

Tak, wszystko ma wpływ: zjedzony kawałek chleba lub plasterek pomarańczy, wędzony papieros i wino. Jak to działa, to inna sprawa.

Z myszami to proste. Zwłaszcza gdy znane są ich mutacje. Ludzie są znacznie trudniejsi do studiowania, a dane badawcze są mniej wiarygodne. Ale nadal istnieją pewne badania korelacji.

Na przykład przeprowadzono badanie, w którym zbadano metylację DNA u 40 wnuków ofiar Holokaustu. A naukowcy w swoim kodzie genetycznym zidentyfikowali różne regiony, które są skorelowane z genami odpowiedzialnymi za stresujące warunki.

Ale znowu, jest to korelacja na bardzo małej próbce, a nie na kontrolowanym eksperymencie, w którym zrobiliśmy coś i otrzymaliśmy pewne wyniki. Jednak pokazuje to ponownie: wszystko, co nam się przydarza, wpływa na nas.

A jeśli dbasz o siebie, zwłaszcza gdy jesteś młody, możesz zminimalizować negatywne skutki środowiska zewnętrznego.

Kiedy ciało zaczyna zanikać, okazuje się, że jest gorzej. Chociaż jest jedna publikacja, w której jest napisane, że jest to możliwe, a w tym przypadku możemy coś z tym zrobić.

Czy zmiana stylu życia danej osoby wpłynie na niego i jego potomków?

Tak, i jest na to mnóstwo dowodów. To my wszyscy. Fakt, że jest nas siedem miliardów, jest dowodem. Na przykład oczekiwana długość życia człowieka i jego liczba wzrosła o 50% w ciągu ostatnich 40 lat, ponieważ żywność stała się ogólnie bardziej przystępna cenowo. To są czynniki epigenetyczne.

Wcześniej wspomniałeś o negatywnych skutkach Holokaustu i głodu w Holandii. A co ma pozytywny wpływ na epigenom? Standardowa rada to zbilansowanie diety, rzucenie alkoholu i tak dalej? A może jest coś jeszcze?

Nie wiem. Co oznacza brak równowagi żywieniowej? Kto wymyślił zbilansowaną dietę? To, co obecnie odgrywa negatywną rolę w epigenetyce, to nadmierne odżywianie. Przejadamy się i otyjemy. W takim przypadku wyrzucamy 50% jedzenia do kosza. To jest duży problem. A równowaga żywieniowa to cecha czysto handlowa. To jest komercyjna kaczka.

Przedłużanie życia, terapia i przyszłość ludzkości

Czy możemy wykorzystać epigenetykę do przewidywania przyszłości człowieka?

Nie możemy mówić o przyszłości, bo nie znamy też teraźniejszości. A przewidywanie jest tym samym, co zgadywanie na wodzie. Nawet na fusach z kawy.

Każdy ma własną epigenetykę. Ale jeśli mówimy na przykład o oczekiwanej długości życia, to istnieją ogólne wzorce. Podkreślam - na dziś. Bo na początku myśleliśmy, że cechy dziedziczne tkwią w grochu, potem w chromosomach, a na końcu w DNA. Okazało się, że przecież nie tak naprawdę w DNA, ale raczej w chromosomach. A teraz zaczynamy nawet mówić, że na poziomie organizmu wielokomórkowego, biorąc pod uwagę epigenetykę, znaki są już zakopane w grochu.

Wiedza jest stale aktualizowana.

Dziś istnieje coś takiego jak zegar epigenetyczny. Oznacza to, że obliczyliśmy średni wiek biologiczny osoby. Ale zrobili to za nas dzisiaj, wzorem współczesnych ludzi.

Jeśli weźmiemy osobę wczorajszą – żyjącą 100-200 lat temu – dla niej ten zegar epigenetyczny może okazać się zupełnie inny. Ale nie wiemy, jakie, bo tych ludzi już nie ma. Nie jest to więc rzecz uniwersalna i za pomocą tego zegarka nie możemy obliczyć, jaka będzie osoba przyszłości.

Takie przewidywalne rzeczy są ciekawe, zabawne i oczywiście konieczne, ponieważ dziś dają w ręku instrument - dźwignię, jak u Archimedesa. Ale nie ma jeszcze punktu podparcia. A teraz siekamy w lewo i prawo za pomocą dźwigni, próbując zrozumieć, czego można się z tego wszystkiego nauczyć.

Jaka jest oczekiwana długość życia osoby według metylacji DNA? A co to dla nas oznacza?

Dla nas oznacza to tylko, że maksymalny wiek biologiczny, jaki dała nam dzisiaj natura, wynosi około 40 lat. A prawdziwy wiek, który jest produktywny dla przyrody, jest jeszcze krótszy. Dlaczego? Bo najważniejsza dla życia jest śmierć. Jeśli organizm nie zwolni miejsca, terytorium i obszaru pożywienia dla nowego wariantu genetycznego, prędzej czy później doprowadzi to do degeneracji gatunku.

A my, społeczeństwo, atakujemy te naturalne mechanizmy.

A otrzymawszy teraz takie dane, za kilka pokoleń będziemy mogli przeprowadzić nowe badanie. I na pewno zobaczymy, że nasz wiek biologiczny wzrośnie z 40 do 50, a nawet 60. Bo sami tworzymy nowe warunki epigenetyczne – tak jak zrobił to Randy Girtl z myszami. Nasze futro się wybiela.

Ale nadal musisz zrozumieć, że istnieją ograniczenia czysto fizjologiczne. Nasze cele są wypełnione śmieciami. A w ciągu życia w genomie gromadzą się nie tylko zmiany epigenetyczne, ale także genetyczne, które z wiekiem prowadzą do wystąpienia chorób.

Dlatego najwyższy czas wprowadzić tak ważny parametr, jakim jest średnia długość zdrowego życia. Ponieważ niezdrowy może trwać długo. Dla niektórych zaczyna się dość wcześnie, ale na narkotykach ci ludzie mogą żyć nawet 80 lat.

Niektórzy palacze żyją 100 lat, a osoby prowadzące zdrowy tryb życia mogą umrzeć w wieku 30 lat lub poważnie zachorować. Czy to tylko loteria, czy wszystko dotyczy genetyki lub epigenetyki?

Prawdopodobnie słyszałeś dowcip, że pijacy zawsze mają szczęście. Mogą spaść nawet z dwudziestego piętra i się nie złamać. Oczywiście może tak być. Ale o tej sprawie dowiadujemy się tylko od tych pijaków, którzy przeżyli. Większość się rozbija. Tak samo jest z paleniem.

Rzeczywiście, są osoby, które są bardziej podatne np. na cukrzycę z powodu spożycia cukru. Moja koleżanka jest nauczycielką od 90 lat i je cukier łyżeczką, a jej badania krwi są w normie. Postanowiłam jednak zrezygnować ze słodyczy, bo poziom cukru we krwi zaczął mi rosnąć.

Każda osoba jest inna. Do tego potrzebna jest genetyka - solidny fundament, który przetrwa całe życie w postaci DNA. I epigenetyka, która umożliwia tej bardzo prostej podstawie genetycznej przystosowanie się do środowiska.

Dla niektórych ta genetyczna podstawa jest taka, że początkowo są zaprogramowani, aby być na coś bardziej wrażliwi. Inne są bardziej stabilne. Możliwe, że ma z tym coś wspólnego epigenetyka.

Czy epigenetyka może nam pomóc w tworzeniu leków? Na przykład z depresji lub alkoholizmu?

Naprawdę nie rozumiem jak. Miało miejsce wydarzenie, które dotknęło setki tysięcy ludzi. Wzięli kilkadziesiąt tysięcy ludzi, przeanalizowali i odkryli, że potem, z pewnym matematycznym prawdopodobieństwem, mają coś, czego nie mają.

To tylko statystyki. Dzisiejsze badania nie są czarno-białe.

Tak, znajdujemy ciekawe rzeczy. Na przykład mamy podniesione grupy metylowe rozproszone w całym genomie. Więc co? W końcu nie mówimy o myszy, jedynym problematycznym genie, o którym wiemy z góry.

Dlatego dzisiaj nie możemy mówić o stworzeniu narzędzia do ukierunkowanego oddziaływania na epigenetykę. Ponieważ jest jeszcze bardziej zróżnicowana niż genetyka. Jednak aby wpłynąć na procesy patologiczne, na przykład procesy nowotworowe, obecnie bada się szereg leków terapeutycznych wpływających na epigenetykę.

Czy są jakieś osiągnięcia epigenetyczne, które są już wykorzystywane w praktyce?

Możemy pobrać komórkę twojego ciała, taką jak skóra lub krew, i zrobić z niej komórkę zygoty. I z tego dostaniesz siebie. A potem jest klonowanie zwierząt – w końcu to zmiana w epigenetyce przy niezmienionej genetyce.

Jaką radę możesz dać czytelnikom Lifehacker jako epigenetyk?

Żyj dla przyjemności. Lubisz jeść tylko warzywa - jedz tylko je. Jeśli chcesz mięso, zjedz je. Najważniejsze jest to, że uspokaja i daje nadzieję, że robisz wszystko dobrze. Musisz żyć w zgodzie ze sobą. Oznacza to, że musisz mieć swój własny, indywidualny świat epigenetyczny i dobrze go kontrolować.