Co wiemy o pierwszym rosyjskim leku na koronawirusa

2024 Autor: Malcolm Clapton | [email protected]. Ostatnio zmodyfikowany: 2023-12-17 04:07

Tabletki Avivavir mają trafić do szpitali w czerwcu.

Pierwszy rosyjski lek przeciwko chorobie koronawirusowej, Avifavir, uzyskał aprobatę Ministerstwa Zdrowia. Twórca leku obiecuje, że pierwsze partie leku wyśle do szpitali 11 czerwca. Dowiadujemy się, skąd wzięły się te żółte tabletki, na jakiej zasadzie działa lek, przez jakie badania kliniczne już przeszedł i czy można z całą pewnością stwierdzić, że mamy lekarstwo na COVID-19.

Skąd to się wzieło

Avifavir to nazwa handlowa rosyjskiego leku opracowanego przez Rosyjski Fundusz Inwestycji Bezpośrednich (RDIF) i grupę firm ChemRar. Jednak aktywny składnik leku nie został wynaleziony w Rosji.

Jego międzynarodowa niezastrzeżona nazwa to favipiravir. Został opracowany przez pracowników japońskiej firmy Toyama Chemical, spółki zależnej korporacji FUJIFILM Pharmaceuticals.

Zgodnie ze swoją budową chemiczną favipirawir jest pochodną kwasu 6 – fluoro – 3 – okso – 3, 4 – dihydropirazyny – 2 – karboksylowego lub pirazynokarboksyamidu. Podczas przeszukiwania biblioteki chemicznej pracownicy Toyamy odkryli, że substancja ta może mieć działanie przeciw wirusowi grypy: gdy dostanie się do komórek zakażonych wirusem, favipirawir zamienia się w aktywną formę, która hamuje aktywność ważnego enzymu wirusowego, RNA- zależna polimeraza RNA.

Jeśli polimeraza RNA jest wyłączona, wirusy grypy tracą zdolność drukowania swojego materiału genetycznego, RNA, w zakażonych komórkach. W rezultacie zatrzymuje się produkcja wirusa, który już dostał się do komórek. Na tym polega wyjątkowość leku - zwykle leki przeciwwirusowe mogą jedynie zapobiegać przedostawaniu się wirusów do komórek.

Zależna od RNA polimeraza RNA występuje nie tylko w wirusach grypy, ale także we wszystkich wirusach RNA. Co więcej, domena katalityczna polimerazy RNA – tak nazywa się część cząsteczki, dzięki której enzym może w zasadzie działać – ma taką samą strukturę u wszystkich wirusów RNA. A ponieważ fawipirawir wiąże się dokładnie z domeną katalityczną polimerazy RNA, Japończycy mieli powody, by uważać tę substancję za środek przeciwwirusowy o szerokim spektrum działania.

Pracownicy Toyamy zarejestrowali favipiravir pod nazwą handlową Avigan i zaczęli badać działanie obiecującego leku na wirusy RNA, od wirusów grypy A i B po Ebolę. Wyniki były mieszane. Na przykład w przypadku wirusa Ebola okazało się, że lek zadziałał na małpy, ale po zastosowaniu u ludzi wynik nie był imponujący. Z jednej strony śmiertelność 73 pacjentów z Gwinei, którzy otrzymywali fawipirawir, była niższa niż u pacjentów próbowanych innymi sposobami. Z drugiej strony różnica nie była tak duża – 42,5% w porównaniu z 57,8% – więc nie można zagwarantować, że nie jest to tylko przypadkowy artefakt liczenia, ponieważ próba pacjentów była bardzo mała. Jednak rząd Gwinei zatwierdził ten lek jako standardowe leczenie wirusa Ebola.

W ojczyźnie leku, w Japonii, Avigan odniósł sukces dopiero w 2014 r. - i tylko przeciwko nowym szczepom wirusa grypy. Avigan nie był stosowany przeciwko grypie sezonowej.

Co więcej, lek został zatwierdzony nie tylko przeciwko „nowej” grypie, ale wyłącznie w sytuacjach, gdy istniejące leki przeciwwirusowe były nieskuteczne – czyli w ostateczności. Przez sześć lat od momentu zatwierdzenia taka sytuacja nie zdarzyła się ani razu, więc w kontekście prawdziwej epidemii grypy lek nigdy nie był stosowany.

Przegląd 29 badań klinicznych (4299 uczestników), z których sześć to badania fazy 2 i 3 (już oceniające skuteczność leku), wykazał, że favipirawir „wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa” z 0,4 procentami poważnych skutków ubocznych. Niemniej jednak nadal pozostają problemy z bezpieczeństwem leku.

Japońscy naukowcy, którzy badali perspektywy stosowania leku na ciężką grypę, podkreślili, że Avigan jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży: lek miał działanie teratogenne i embriotoksyczne na zwierzęta. Inne możliwe problemy to zmniejszony apetyt, nudności, wymioty, wzrost stężenia kwasu moczowego we krwi (hiperurykemia) i uszkodzenie wątroby.

Favipirawir i COVID-19

W marcu 2020 r. Zhang Xinmin, dyrektor Narodowego Centrum Rozwoju Biotechnologii, które jest częścią chińskiego Ministerstwa Zdrowia, powiedział, że favipirawir „wykazał dobrą skuteczność kliniczną przeciwko nowej chorobie koronawirusowej (COVID-19).” Według co najmniej jednego otwartego, nierandomizowanego badania, 35 chińskich pacjentów z chorobą koronawirusową, którzy otrzymywali favipirawir (badanie nie wykazało, o który lek był kwestionowany – oryginalny Avigan czy chiński lek z tą samą substancją czynną) wyzdrowiało szybciej i cierpiało mniej powikłań niż 45 pacjentów leczonych innymi lekami (lopinawirem i rytonawirem).

Skuteczność leku przeciwko COVID-19 jest obecnie oceniana w badaniach klinicznych w Japonii. 9 kwietnia FUJIFILM ogłosiło rozpoczęcie drugiej fazy badań klinicznych Avigan, które odbędą się w Stanach Zjednoczonych, w których weźmie udział 50 pacjentów z chorobą koronawirusową. Według niektórych zagranicznych danych, w kwietniu-maju favipirawir był testowany w 16 kolejnych badaniach klinicznych, ale nie ma ani jednego zakończonego badania klinicznego, które wykazałoby, że favipirawir lub Avigan są skuteczne przeciwko chorobie koronawirusowej.

Rosyjski narkotyk

Każdy lek składa się z substancji czynnej i wypełniacza (gotowa postać dawkowania). Rosyjski lek przeciwwirusowy zawiera tę samą substancję czynną, co lek japoński - czyli 200 miligramów favipirawiru na tabletkę. Jak w rozmowie z „N+1” wskazał przedstawiciel rosyjskiego Funduszu Inwestycji Bezpośrednich Arsenij Palagin, wypełniacz rosyjskiego leku jest sam w sobie. Instrukcje mówią, że substancje pomocnicze obejmują celulozę mikrokrystaliczną, kroskarmelozę sodową, koloidalny dwutlenek krzemu, stearynian magnezu i powidon K-30. Okres ochrony patentowej oryginalnego japońskiego Avigana upłynął w 2019 roku, więc lek można uznać za legalnie produkowany generyczny.

Rosyjskie badania kliniczne Avifaviru również nie zostały jeszcze zakończone. Ukończył tylko pierwszy i drugi etap wieloośrodkowego randomizowanego badania, potwierdza rozmówca „N+1” z RDIF. W pierwszym etapie wzięło udział 60 osób - 20 z nich zaliczono do grupy kontrolnej, którą leczono standardowymi metodami. Nie ujawniono danych dotyczących składu wiekowego i ciężkości stanu badanych.

Oto, co sami programiści informują o wynikach tych testów:

• nowych skutków ubocznych oprócz tych, które Japończycy odnotowali wiele lat temu, nie ujawnili;
• po czterech dniach leczenia 65 proc. osób z grupy eksperymentalnej miało ujemny wynik testu na koronawirusa (w grupie kontrolnej takich przypadków było około 30 proc.);
• po trzech dniach 68 procent osób z grupy eksperymentalnej powróciło do normalnej temperatury (w kontroli stało się to szóstego dnia).

Ministerstwo Zdrowia zatwierdziło rozpoczęcie trzeciej fazy badań Avifavir 1 maja 2020 r. Na tym etapie, jak wynika z danych zamieszczonych na stronie internetowej Państwowego Rejestru Leków, będzie musiało wziąć udział łącznie 390 osób. Te same dane pokazują, że favipirawir jest testowany przez dwie kolejne rosyjskie firmy: Drugs Technology (część grupy R-Pharm) i Promomed. Obie firmy rozpoczęły testy pod koniec maja.

Chociaż badania nie zostały zakończone i znane są tylko częściowe dane dotyczące skuteczności, Ministerstwo Zdrowia zezwoliło na rejestrację leku przed terminem - zgodnie z przyspieszoną procedurą przyjętą dekretem rządu FR z 3 kwietnia 2020 r. nr 441 Dekret ten stwierdza, że „zmniejszenie liczby badań” jest dopuszczalne „w warunkach zagrożenia wystąpieniem i usunięciem stanu wyjątkowego”.

Producent obiecuje więc, że pierwsze partie tabletek trafi do szpitali już pod koniec przyszłego tygodnia.

Instrukcje dotyczące leku mówią, że został on „przygotowany na podstawie ograniczonej ilości danych klinicznych dotyczących stosowania leku i będzie uzupełniany w miarę pojawiania się nowych danych”. Jednak przeciwwskazania zostały już zidentyfikowane. Podobnie jak w przypadku japońskiego Avigana jest to planowanie ciąży, ciąży i okresu karmienia piersią – generyczny jest również potencjalnie teratogenny. Pacjenci z dną moczanową i hiperurykemią powinni stosować lek ostrożnie. Ponadto listę przeciwwskazań do rosyjskiego leku generycznego uzupełniono o nadwrażliwość na substancję czynną, wiek do 18 lat, ciężką niewydolność wątroby i nerek.

Lek nie zostanie dostarczony do aptek: zgodnie z instrukcją lek może być stosowany tylko w szpitalach.

Jaki jest wynik końcowy?

Avifavir jest lekiem generycznym Favipiraviru, który ma odrębny mechanizm działania i przechodzi badania kliniczne w Rosji i za granicą.

Wyniki pośrednich badań klinicznych pokazują, że lek jest obiecujący: można było określić efekt terapeutyczny, sądząc po wypowiedziach twórców, na tych małych próbkach, które udało im się przetestować. Ale dopóki badania kliniczne nie zostaną zakończone, a ich wyniki opublikowane w recenzowanych czasopismach międzynarodowych, nie możemy być całkowicie pewni, czy Avifavir naprawdę pomaga w walce z koronawirusem. Serwis prasowy ChemRar, twórcy leku, nie odpowiedział na pytania N+1 w momencie publikacji tego tekstu.

Teraz nie mamy leków, które celowo i skutecznie działałyby przeciwko wirusowi SARS – CoV – 2. Wszyscy kandydaci do tego tytułu to teraz substancje znane przed pojawieniem się nowego koronawirusa, które w badaniach klinicznych (które dopiero się rozpoczęły) konsekwentnie wykazywały pewien pozytywny efekt z szeregiem ograniczeń. W tej chwili jest ich dwóch.

Pierwszym z nich jest Remdesivir, który trafił na pierwsze strony w maju, lek, który jeszcze przed epidemią COVID-19 miał leczyć inną infekcję koronawirusem, zespół oddechowy na Bliskim Wschodzie (MERS). Amerykański regulator zatwierdził kliniczne zastosowanie Remdesiviru, nie czekając na formalne zakończenie badań leków – obecność stabilnego efektu we wstępnych danych badawczych przekonała urzędników medycznych. Sytuację tę porównano z wczesną rejestracją AZT, pierwszego leku na HIV.

Jednocześnie Remdesivir nigdy nie pretendował do miana „srebrnej kuli”: testy pokazują, że osobom z ciężkimi objawami – które potrzebują sztucznej wentylacji płuc, nie może pomóc, a osobom z lżejszymi objawami skraca czas choroba o cztery dni. Wiele innych efektów – na przykład zmniejszenie śmiertelności z powodu choroby w porównaniu z innymi lekami – nie zostało wykazanych z istotnością statystyczną w tych badaniach. Próbka badań Remdesivir, ogłoszona pod koniec maja przez New England Journal of Medicine, liczyła 1059 osób.

Elena Verbitskaya Kierownik Zakładu Statystyki Biomedycznej Państwowego Uniwersytetu Medycznego w Petersburgu im. akademika I. P. Pavlova.

60 tematów - czy to dużo czy mało?

Liczba podmiotów potrzebnych do zbadania skuteczności leku jest obliczana za pomocą specjalnych formuł, które uwzględniają wiele zmiennych: na przykład charakterystykę wskaźników, które mają być brane pod uwagę, ich rozrzut, poziom odchylenia od wskaźniki grupy kontrolnej, które zostaną uznane za istotne klinicznie.

Przypisywane są wskaźniki, które będą brane pod uwagę podczas testów. Głównym z nich jest z reguły śmiertelność. W przypadku infekcji dróg oddechowych stosuje się wskaźniki integralne, które uwzględniają np. liczbę dni z gorączką, czas przebywania na oddziale intensywnej terapii lub na oddziale intensywnej terapii, wentylację mechaniczną, kaszel. Wszystkie są przeliczane na punkty według określonego wzoru, a następnie punkty grupy eksperymentalnej są porównywane z punktami grupy kontrolnej.

Do niektórych badań wystarczy 20 tematów. Dla niektórych 2000 to za mało.

Badania pilotażowe w małych grupach mogą być prowadzone przed badaniami klinicznymi. Nierzadko zdarza się, że efekt wykryty na grupie kilkudziesięciu osób następnie „eroduje” w dużych grupach.

Favipiravir, podobnie jak Remdesivir, nie został pierwotnie opracowany jako lek specjalnie przeciwko nowemu koronawirusowi. Lek wiele lat temu – do tego stopnia, że patent na niego już wygasł – został przystosowany do leczenia grypy (ściśle nowe wirusy, a nie choroby sezonowe) i przetestowany pod kątem wirusów Ebola i Zika.

Tak, wydaje się, że rosyjscy badacze zdołali uchwycić efekt jego zastosowania w leczeniu COVID-19 - ale jak dotąd na małej próbie 60 osób nie ma szczegółowych informacji na temat metod selekcji i składu których.

Więc wydaje się, że mamy pigułki. A żeby upewnić się, że to naprawdę lekarstwo, trzeba będzie trochę poczekać.

Koronawirus. Liczba zarażonych:

243 093 598

na świecie

8 131 164

w Rosji Zobacz mapę